En 305 a. C. Ptolomeo se declaró gobernante independiente, nombrándose a sí mismo rey de Egipto, estableciendo así la denominada dinastía Ptolemaica, del Periodo Helenístico.

Inmediatamente hubo de hacer frente, con éxito, a un ataque de Antígono y Demetrio. Además acudió a socorrer a los defensores de la aliada isla de Rodas, que estaba siendo sitiada por Demetrio, y obligó a éste a retirarse. En señal de agradecimiento, los isleños le dieron el título de Sóter ("salvador"). Sin embargo, Antígono y su hijo triunfaron en Macedonia y Grecia expulsando a Casandro. Esto propició que todos los diádocos se unieran contra ellos y los derrotaran (muriendo Antígono) finalmente en la batalla de Ipso (301 a. C.). En el posterior (tercer y último) reparto del Imperio, Ptolomeo incorporó el sur de Siria a su reino egipcio.

Ptolomeo decidió a continuación consolidar y expandir sus dominios mediante alianzas matrimoniales que garantizaran la paz con potenciales enemigos. Así, casó a su hija Arsínoe II con Lisímaco de Tracia (299/298); a su hijastra Theoxena con Agatocles de Siracusa (299/298); a su hija Antígona con Pirro de Epiro (297); y a Ptolemais (otra hija) con Demetrio Poliorcetes (296). Esto se completaba con la extinción de la rebelión en Chipre en 298 y el control de las ciudades de Tiro y Sidón (en la costa fenicia) en torno a 294.

En la última guerra en la que participó (288-286 a. C.), Ptolomeo se alió con Seleuco, Lisímaco y Pirro para liberar a las polis griegas de la ocupación macedonia de Demetrio Poliorcetes. La flota egipcia fue decisiva en la toma de Atenas. Al acabar el conflicto el faraón había logrado un protectorado sobre numerosas islas griegas del Egeo, lo cual sería de suma importancia para la hegemonía naval que ejerció Egipto en el Mediterráneo oriental durante las siguientes décadas.

Se sabe que durante el reinado de los primeros Lágidas se produjo una profunda reorganización político-administrativa del país con el objetivo de maximizar los beneficios de su explotación económica. Y Ptolomeo I fue un precursor en este sentido,[cita requerida] como muestra, por ejemplo, el hecho de que fuera el introductor de la acuñación de moneda en Egipto. Sin embargo, y a diferencia de lo que ocurre con su sucesor, no disponemos de suficientes fuentes de primera mano de los años de Ptolomeo I en el poder que nos permitan conocer con precisión el alcance de las reformas económicas de este rey en concreto.

Lo cierto es que el faraón se preocupó por asegurar la estabilidad interna de Egipto, combinando medidas para fijar un régimen autocrático con otras para contentar a sus súbditos griegos, judíos y egipcios, y en el caso de estos últimos sin romper radicalmente con sus costumbres milenarias. Todo ello teniendo presente que los ámbitos político, social, económico y religioso estaban estrechamente relacionados. Cabe citar, por ejemplo, como medidas conciliadoras con los nativos, el inicio en Menfis del culto sincrético a Serapis, la restauración de templos destruidos por los persas, la realización de ofrendas a los dioses egipcios y el mecenazgo del clero.

Con Ptolomeo I comienza en el país la división social que se mantendrá, en lo fundamental, hasta el final de la dinastía: greco-macedonios, egipcios y judíos (éstos en menor número). Los primeros formaban la columna vertebral del sistema, pues ocupaban puestos de alta responsabilidad en la administración y el ejército. A los soldados retirados les eran concedidas parcelas de tierra para su explotación. El resto de greco-macedonios se concentraba fundamentalmente en Alejandría. Entre los egipcios hay que distinguir dos grupos: por una parte, los privilegiados, es decir, sacerdotes, terratenientes y funcionarios; por otra, una gran masa trabajadora (sobre todo agrícola), que a pesar de tener condición de hombres libres (los esclavos sólo podían ser extranjeros) sufrían a menudo las consecuencias de las exigencias económicas del Estado. En cuanto a los judíos, además de los radicados en Judea, hay que contar con los que desde allá emigraron y se establecieron en Alejandría, atraídos por el clima de tolerancia religiosa y social propiciado desde los tiempos del primer Ptolomeo.

La ciudad de Alejandría, que había sido fundada por Alejandro Magno en el año 332 a. C., fue la capital del nuevo reino egipcio. Sin embargo, su estatus político, característico de ciudad griega, era autónomo y Alejandría se consideró siempre jurídicamente, desde Ptolomeo I, parte yuxtapuesta, no integrante, del reino de Egipto. Esta urbe comenzó a ser con el nuevo faraón una de las ciudades más importantes del Mediterráneo, condición que mantuvo durante toda la dinastía. Económicamente, como puerto de primer orden en las rutas marítimas mercantiles. Además, y bajo el patronazgo (iniciado por Ptolomeo I) de los Lágidas, se convirtió en uno de los mayores núcleos científicos y culturales del Mundo Antiguo. Es precisamente aquí donde el iniciador de la dinastía fundó la famosa Biblioteca, que sería muy ampliada por su hijo Ptolomeo II Filadelfo, y que formaba parte como edificio anexo al Museo, donde trabajaron los principales sabios de la época.